RAS нарешті став мішенню: що змінює нова таргетна терапія раку підшлункової залози?

Понад 90% випадків найпоширенішого типу раку підшлункової залози пов’язані з мутаціями білків RAS. Про роль цієї молекулярної «поломки» науковці знають уже десятиліттями. Парадокс полягав у тому, що знати мішень — ще не означало вміти в неї влучити. RAS настільки довго не піддавався спробам створити ефективний препарат, що в онкології за ним закріпилася репутація практично «недоступної» мішені. Тепер ситуація змінюється.

У серпні 2026 року FDA схвалило daraxonrasib — перший у своєму класі RAS-інгібітор для лікування метастатичного раку підшлункової залози. І ця подія важлива не лише тому, що в арсеналі онкологів з’явився ще один препарат. Фактично науковцям вдалося атакувати один із ключових механізмів, який допомагає пухлині рости.

RAS: «перемикач», який може застрягти

Щоб зрозуміти, чому до RAS стільки уваги, варто спочатку розібратися, що це таке. RAS — це родина білків, які беруть участь у передачі сигналів усередині клітини та регулюють її ріст, поділ і виживання. До неї належать KRAS, NRAS і HRAS. Спрощено роботу RAS можна порівняти з молекулярним перемикачем. У нормальній клітині він «вмикається», коли потрібно передати сигнал до росту або поділу, а потім знову «вимикається». Але певні мутації можуть порушити цей механізм. Перемикач ніби застрягає у положенні «увімкнено», і клітина продовжує отримувати команду рости та ділитися навіть тоді, коли цього не повинно відбуватися.

Особливе значення при раку підшлункової залози має KRAS. Активувальні мутації RAS виявляють більш ніж у 90% випадків протокової аденокарциноми підшлункової залози — найпоширенішого типу цього раку. Здавалося б, якщо ми знаємо, що саме підтримує ріст пухлини, рішення очевидне: потрібно заблокувати RAS. Але саме тут десятиліттями й виникала проблема.

Чому RAS так довго не вдавалося заблокувати?

Створення таргетного препарату можна дуже спрощено порівняти з пошуком ключа до певного замка. Щоб молекула лікарського засобу могла вплинути на білок, їй потрібно надійно з ним зв’язатися. У випадку RAS знайти такий «замок» виявилося надзвичайно складно. Особливості будови білка залишали дуже мало зручних ділянок, за які могла б «зачепитися» молекула препарату. Через це RAS протягом десятиліть називали мішенню, на яку практично неможливо ефективно впливати лікарськими засобами.

Перший серйозний прорив стався з появою препаратів, здатних блокувати окремі мутантні форми KRAS, зокрема KRAS G12C. Це довело: RAS усе-таки можна атакувати. Проте для раку підшлункової залози залишалася проблема. Мутація G12C тут зустрічається відносно рідко, тоді як значно поширенішими є інші варіанти KRAS. Тому перед дослідниками постало наступне завдання: чи можна створити препарат, який не буде обмежений лише одним конкретним варіантом мутації?

Daraxonrasib: інший спосіб атакувати RAS

Однією з відповідей став daraxonrasib (RMC-6236) — пероральний мультоселективний інгібітор RAS. Його особливість полягає в тому, що препарат спрямований на RAS саме тоді, коли цей білок перебуває в активному стані й передає далі сигнал, який сприяє росту пухлинної клітини. Daraxonrasib перешкоджає подальшій передачі цього сигналу.

Якщо говорити точніше з позиції молекулярної фармакології, препарат діє на активний, зв’язаний із GTP стан RAS та перешкоджає його взаємодії з ефекторними білками. Але є ще одна принципова особливість: daraxonrasib не обмежується лише одним конкретним варіантом KRAS. Він здатний впливати на декілька форм RAS. Для раку підшлункової залози з його різноманітним мутаційним профілем це має особливе значення.

Перші клінічні результати показали, що ця концепція працює не лише в лабораторії. У дослідженні I–II фази серед пацієнтів із попередньо лікуваним RAS-мутованим раком підшлункової залози, які мали мутації RAS G12 та отримували daraxonrasib у другій лінії в дозі 300 мг, об’єктивну відповідь на лікування спостерігали у 35% пацієнтів. Медіана виживаності без прогресування захворювання становила 8,5 місяця, а загальної виживаності — 13,1 місяця.

Але залишалося головне питання: чи зможе новий підхід показати кращий результат порівняно зі стандартною терапією?

13,2 проти 6,6 місяця: що показало велике дослідження

Відповідь дало міжнародне рандомізоване дослідження III фази RASolute 302, результати якого були опубліковані у 2026 році в The New England Journal of Medicine. У ньому взяли участь 500 пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які раніше вже отримували системну терапію. Учасники отримували або daraxonrasib, або стандартну хіміотерапію.

Результати виявилися принципово важливими: daraxonrasib забезпечив статистично значуще збільшення як загальної виживаності, так і часу без прогресування захворювання порівняно з хіміотерапією. Особливо показовою є одна цифра. Медіана загальної виживаності становила приблизно 13,2 місяця з daraxonrasib проти 6,6–6,7 місяця зі стандартною хіміотерапією. Тобто в дослідженні йшлося майже про подвоєння медіани загальної виживаності в ситуації, коли можливості подальшого лікування тривалий час залишалися дуже обмеженими.

Водночас важливо правильно трактувати ці цифри. Вони не означають, що препарат «додає кожному пацієнту шість місяців життя». Медіана — це статистичний показник для всієї групи учасників дослідження, а результат конкретного пацієнта може суттєво відрізнятися.

Перше схвалення RAS-інгібітора при раку підшлункової залози

26 серпня 2026 року FDA схвалило daraxonrasib (Rasonque) для дорослих із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які вже отримали щонайменше одну лінію системної терапії або не є кандидатами на багатокомпонентну системну терапію. Препарат застосовують перорально один раз на добу.

Це рішення важливе далеко за межами реєстрації ще одного протипухлинного засобу. Воно показує, що безпосередній вплив на RAS може давати клінічно значущий результат при пухлині, розвиток якої надзвичайно тісно пов’язаний саме з цим молекулярним механізмом. Інакше кажучи, одна з найвідоміших «недоступних» мішеней онкології перестає бути недоступною.

Таргетний — не означає позбавлений небажаних реакцій

Слово «таргетний» іноді створює хибне враження, ніби такі препарати діють виключно на пухлину і тому майже не спричиняють небажаних реакцій. Це не так. У дослідженні I–II фази пов’язані з лікуванням небажані явища спостерігали у 96% пацієнтів із раком підшлункової залози, а реакції III ступеня або вище — приблизно у 30%.

Серед характерних небажаних реакцій відзначали висип, діарею, нудоту, стоматит або мукозит, блювання та втому. Тому навіть високоселективна таргетна терапія потребує належного спостереження за пацієнтом, своєчасного виявлення небажаних реакцій та їх корекції.

Для фармацевтичних фахівців це особливо важливо ще й тому, що препарат приймають перорально. З розвитком таблетованої протипухлинної терапії дедалі більше питань правильного застосування препаратів, прихильності до лікування, взаємодій та контролю небажаних реакцій супроводжують пацієнта і поза межами онкологічного стаціонару.

Від «раку підшлункової» до конкретної молекулярної поломки

Історія RAS відображає ще одну фундаментальну зміну в сучасній онкології. Раніше вибір лікування значною мірою визначався тим, де виникла пухлина: у легенях, молочній залозі, підшлунковій залозі тощо. Сьогодні дедалі важливішим стає інше питання: які молекулярні зміни змушують конкретну пухлину рости?

Тому зростає значення молекулярного тестування. При раку підшлункової залози воно може виявляти потенційно терапевтично значущі зміни, зокрема мутації BRCA1/2, перебудови NTRK, зміни BRAF, RET, HER2 та інші рідкісні мішені. Тепер до цієї картини дедалі впевненіше входить і RAS.

І дослідження на цьому не завершуються. Паралельно розробляються препарати, спрямовані на конкретні мутації, зокрема KRAS G12D — один із важливих варіантів при раку підшлункової залози. У перспективі це може означати ще точніший підхід: не просто лікувати «рак підшлункової залози», а підбирати терапію відповідно до конкретних молекулярних особливостей пухлини конкретного пацієнта.

То що насправді змінилося?

Daraxonrasib не означає, що проблему раку підшлункової залози вирішено. Він не підходить кожному пацієнту, не скасовує інших методів лікування і, як будь-яка протипухлинна терапія, має свої обмеження та ризики. Але історія цього препарату важлива з іншої причини.

Десятиліттями науковці знали про один із головних механізмів, що сприяє розвитку раку підшлункової залози, але практично не могли безпосередньо на нього впливати. Спочатку вдалося створити препарати проти окремих мутантних форм KRAS. Тепер з’явилася можливість атакувати ширший спектр активних RAS-білків і отримувати від цього реальну клінічну перевагу. Те, що ще недавно вважалося майже недосяжною мішенню для фармакології, поступово стає частиною реальної протипухлинної терапії.

І, можливо, саме в цьому полягає головне значення нинішнього прориву: історія RAS нагадує, що поняття «неможлива мішень» у медицині не завжди означає «неможлива назавжди».

Читайте також: Робот CiliaVine: революція в доставці ліків та діагностиці раку