Ігор Зупанець: Моя мрія — щоб на українському фармацевтичному ринку залишилися лише генерики з доведеною біоеквівалентністю

Генеричні лікарські засоби дають змогу зробити лікування більш доступним, але нижча ціна не повинна означати компроміс із якістю. Чи може пацієнт бути впевненим, що дешевший аналог діятиме так само, як оригінальний препарат? Чому факту державної реєстрації для професійної довіри іноді недостатньо? І за яким принципом ліки мають потрапляти до програми реімбурсації? Про це ми говоримо з Ігорем Зупанцем — доктором медичних наук, професором, заслуженим діячем науки і техніки України, радником ректора Національного фармацевтичнго університету.

Ігорю Альбертовичу, як в Україні розпочиналася ера вивчення біоеквівалентності? 

— Я провів понад сто клінічних досліджень, з них понад 60 — дослідження з вивчення біоеквівалентності. Був одним з авторів настанови з біоеквівалентності, затвердженої Міністерством охорони здоров’я, багато років займався цією тематикою як експерт, був членом Громадської ради з питань охорони здоров’я при Кабінеті Міністрів України. Тому для мене ця проблема і професійно важлива, і, я б сказав, досить болюча.

Ми фактично стояли біля витоків досліджень біоеквівалентності в Україні. Історія почалася ще наприкінці 1990-х років: ініціатором створення відповідної клініки був ректор Національного фармацевтичного університету, академік НАН України Валентин Черних. У 2000 році таку клініку відкрили. Сьогодні це звучить цілком логічно, але тоді сама ідея досліджувати лікарські препарати за участю здорових добровольців багатьом здавалася дивною.

До нас приїжджали чиновники, експерти, представники Міністерства охорони здоров’я і запитували: «Що це за лікарня, в якій лежать здорові люди? Де ваші комп’ютерні томографи, де УЗД?». Один із заступників міністра навіть радив ректору продати будівлю і зробити там готель: мовляв, так хоча б будете заробляти гроші. Ректору говорили приблизно так: «Зупанець вас обманює. Які ще дослідження за участю здорових добровольців?».

І певний час скепсис начебто підтверджувався: клініка була, а клінічних досліджень з вивчення біоеквівалентності майже ні. Чому? Тому що виробники тоді не мали достатньої мотивації їх проводити. Лікарський засіб можна було зареєструвати, наприклад, на підставі результатів обмеженого клінічного дослідження за участі кількох десятків пацієнтів: призначали досліджуваний препарат або референтний, оцінювали якийсь критерій ефективності (тобто отримували «певний результат» — знеболювальний, жарознижувальний) — і цього було достатньо, аби стверджувати про їх терапевтичну еквівалентність.

Минуло кілька років, університету вже бракувало приміщень, бо була велика кількість студентів і відкривалися нові кафедри. Тому частину клініки віддали кафедрам. А потім відбулася цікава історія, яка демонструє роль особистості у розвитку цілої галузі. Я в ті часи був членом Громадської ради з питань охорони здоров’я при Кабінеті Міністрів, коли на урядовому рівні почали обговорювати необхідність розвитку досліджень доведення біоеквівалентності та створення відповідних лабораторій. Малось на увазі як клінік так і  біоаналітичних лабораторій. У цей період важливу роль в цьому процесі відіграла Юлія Тимошенко: саме за її прем’єрства на урядовому рівні було підтримано рішення про розвиток цього напряму, створення відповідної інфраструктури та законодавчих вимог.

Коли документ із таким рішенням потрапив до університету, буквально за кільканадцять хвилин мені зателефонував ректор Валентин Черних і сказав: «Ігорю, все, досить займатися іншими речами. Виселяй кафедри — будемо займатися біоеквівалентністю». Тому завжди кажу, що Юлія Тимошенко не підозрюючи цього, не маючи медичної  чи фармацевтичної освіти, специфічних знань в галузі біоеквівалентності, відіграла величезну роль у розвитку вивчення боеквівалентності в Україні, забезпеченні громадян України якісними лікарськими засобами. А якщо жартувати, то я завжди кажу, що вона стала є творцем нашої долі — ми отримали можливість бути першими в України з вивчення біоеквівалентності, професійно розвиватись, створити робочі місця, а у подальшому сформувати команду грамотних небайдужих фахівців-однодумців, ділитись свої досвідом тощо.

У 2005 році ми провели перше клінічне дослідження з вивчення біоеквівалентності і першим лікарським засобом, біоеквівалентність якого була доведена у межах цієї роботи, став «Ліприл» виробництва Борщагівського хіміко-фармацевтичного заводу. Міжнародна непатентована назва — лізиноприл.  До цього були пілотні проєкти, але саме тоді цей напрям запрацював у тому вигляді, в якому ми його сьогодні розуміємо.

Наскільки український пацієнт сьогодні може бути впевнений, що генеричний лікарський засіб є справді якісною та терапевтично рівноцінною альтернативою оригінальному? І які міфи про генерики ви вважаєте найбільш шкідливими?

— За законом пацієнт, звичайно, має бути впевнений у якості лікарського засобу, який допущений на фармацевтичний ринок. Лікарський засіб має бути ефективним і безпечним. Для переважної більшості генериків одним із ключових доказів цього є біоеквівалентність референтному препарату.

Але проблема в тому, що сьогодні ні пацієнт, ні лікар, ні фармацевт часто не мають достатньої об’єктивної інформації про конкретний препарат. Не рекламної інформації від виробника чи медичного представника, а саме незалежної інформації: за якою процедурою генеричний лікарський засіб зареєстрований, чи проводилося дослідження біоеквівалентності, якими були його результати тощо.

Щодо міфів, один із найпоширеніших — якщо генерик дешевший, значить він гірший. Це неправильно. Генеричний препарат і повинен бути дешевшим за оригінальний, тому що виробник уже не несе тих величезних витрат, які мав розробник нової молекули під час багаторічних доклінічних і клінічних досліджень. Але дешевший препарат не повинен бути менш ефективним або менш безпечним.

Інший міф — що всі генерики однакові: мовляв, якщо діюча речовина одна й та сама, то яка різниця, препарат якого виробника купувати. Різниця може бути. 

Ще один стійкий стереотип — імпортний препарат автоматично кращий за український. Думаю, коріння цього уявлення значною мірою сягає радянських часів, коли все імпортне було дефіцитним, важкодоступним і тому сприймалося як гарантовано краще. Але країна виробництва сама собою не є критерієм якості.

Колись це доходило до анекдотичних ситуацій: пацієнтка приходить в аптеку й вимагає тільки «болгарську валеріану», жодної іншої. Хоча ми, наприклад, досліджували препарат Борщагівського хіміко-фармацевтичного заводу, і він був цілком якісним. Тому рішення має ґрунтуватися не на кольорі упаковки, країні походження чи ціні, а на відповідних доказах.

Яку роль, на вашу думку, біоеквівалентність має відігравати в сучасній системі державної реімбурсації? Чи повинна її наявність бути базовою умовою для включення генерика до програми «Доступні ліки»?

— Безумовно. Держава має не просто надати пацієнтові доступ до дешевших препаратів — вона повинна гарантувати, що за бюджетні кошти людина отримує якісний лікарський засіб.

Якість лікарського засобу залежить від багатьох складових: це фармацевтична розробка, якість субстанції та допоміжних речовин, технологія виробництва, обладнання, система контролю якості, дотримання вимог GMP та інших належних практик. На кожному етапі може виникнути проблема. Але коли ми говоримо про генеричний препарат, який має стати альтернативою оригінальному, одним із головних критеріїв є доведена біоеквівалентність.

Отже, ми маємо гарантувати, що цей генерик забезпечить порівнянну ефективність і безпеку, тобто пацієнт отримає той самий терапевтичний результат, який ми очікуємо від референтного препарату.

Тому якщо препарат включають до програми «Доступні ліки» і держава відшкодовує його вартість коштом платників податків, вимоги до доказової бази мають принципове значення. Якщо виробник хоче конкурувати на цьому ринку, він повинен довести конкурентоспроможність не лише ціною, а насамперед якістю свого продукту.

На першому місці мають бути безпека та ефективність і лише після цього — ціна. Бо сама низька ціна ще нічого не говорить про реальну вартість лікування. Препарат може коштувати дешевше, але якщо він недостатньо ефективний, доведеться підвищувати дозу, призначати інші препарати, лікувати ускладнення — і зрештою весь процес фармакотерапії стане дорожчим.

Чи можна сьогодні говорити про повноцінну взаємозамінність генеричного та оригінального препарату лише на підставі державної реєстрації генерика?

— Тут є дуже важливий нюанс. Якщо дивитися суто юридично, зареєстрований лікарський засіб перебуває на фармацевтичному ринку законно, а держава фактично підтверджує можливість його застосування. Пацієнт має право виходити з того, що препарат, який він придбав в аптеці, є якісним, ефективним і безпечним.

Але український фармацевтичний ринок формувався багато років, і вимоги до реєстрації з часом змінювалися. Тому сьогодні на ньому можуть залишатися препарати, які були цілком законно зареєстровані за «старими правилами», коли підтвердження біоеквівалентності ще не було обов’язковою вимогою в тому вигляді, як зараз.

Це принципова різниця. Я не кажу, що такі препарати обов’язково неякісні. Але ми повинні знати, на підставі яких доказів вони зареєстровані. І саме цього знання лікарю, фармацевту та пацієнту сьогодні бракує.

Я багато років працював експертом і бачив реєстраційні матеріали деяких виробників. Іноді, коли входив до складу комісій Міністерства охорони здоров’я з оцінки роботи керівництва Державного фармакологічного центру, нині це Державний експертний центр МОЗУ, отримував доступ до інформації, якої за звичайних умов навіть експерт не міг просто попросити для ознайомлення. Траплялися ситуації, наприклад, коли в досьє вказано, що біоеквіваленність доведена, але власне результати такого клінічного дослідження сумнівні. 

Також я бачив результати клінічних досліджень, де здорові добровольці мали масу тіла приблизно 45–50 кілограмів, а за два періоди дослідження у них відбирали близько 400 мілілітрів крові, що при такій вазі некоректно. Бачив документи, де різні форми були підписані начебто однією рукою. Це не означає, що так працює весь ринок чи що треба ставити під сумнів препарати певної країни. Індія, Китай, Україна чи будь-яка інша країна мають і надзвичайно сильних технологічних виробників, і різні за рівнем компанії. Питання не в географії — питання в доказах, їх наявності та якості.

Тому я повертаюся до головної думки: нам потрібна відповідна інформація. Лікар не повинен здогадуватися, на якій підставі зареєстровано препарат. Він повинен мати змогу побачити: це оригінальний лікарський засіб, це генерик із доведеною біоеквівалентністю, тут застосований біовейвер, а ось цей препарат зареєстрований за іншою процедурою. Тоді професійна довіра формуватиметься не на рівні бренду чи реклами, а на рівні доказової медицини та доказової фармації.

І це важливо не лише для лікаря. Пацієнт — найбільш зацікавлена сторона, тому що йдеться про його здоров’я. Я абсолютно нормально ставлюся до того, коли після консультації людина йде за альтернативною думкою до іншого лікаря, читає інструкції, деякі матеріали в інтернеті, ставить запитання лікарю, фармацевту. Я сам іноді кажу пацієнтові: проконсультуйтеся ще, якщо маєте сумніви. Нас, лікарів, багато, а ваше здоров’я у вас одне. Так само людина має право отримати зрозумілу інформацію і про препарат, який їй призначають.

Останнім часом часто говорять про розширення переліку лікарських засобів в програмі «Доступні ліки». Чи не варто оцінювати розвиток програми передусім за якістю доказової бази та реальною терапевтичною взаємозамінністю, а не за кількістю торгових назв?

— Саме так. Я, як пацієнт, неодноразово користувався програмою «Доступні ліки» і добре знаю ситуацію, коли в аптеці тобі кажуть: ось цей препарат — без доплати, за цей треба трохи доплатити, а за третій — ще більше. І природно виникає запитання: а який із них кращий?

У свідомості людини дуже легко формується проста логіка: якщо за один препарат треба доплатити більше, значить він кращий. Але це зовсім не обов’язково так. Ціна не є прямим показником якості.

Я, як експерт, можу мати додаткові орієнтири: знаю багато виробництв, знаю їхню культуру, систему забезпечення якості, дотримання GMP та інших належних практик. Можу приблизно оцінити рівень довіри до конкретного виробника. Але звичайний лікар, фармацевт і тим паче пацієнт не повинні для цього особисто знати заводи та їхні виробничі процеси, їм потрібна доступна регуляторна інформація.

Тому в програмі реімбурсації я б вибудовував пріоритети так: безпека, ефективність, а вже потім ціна. Якщо ми говоримо про генерик, його взаємозамінність із референтним препаратом повинна бути доведена. Якщо є кілька таких якісних генериків, тоді вже можна говорити про економічні критерії та конкуренцію.

Моя мрія як лікаря і водночас як звичайного споживача лікарських засобів навіть ширша за програму «Доступні ліки». Я хотів би, щоб на українському фармацевтичному ринку в принципі були генерики лише з належним підтвердженням терапевтичної еквівалентності. Неважливо, людина лікує хронічне захворювання чи гострий стан, купує рецептурний або безрецептурний препарат, йдеться про дитину, вагітну жінку або людину похилого віку. Якщо препарат знаходиться на аптечній поличці, людина повинна бути впевнена в його якості.

Наскільки українські вимоги до підтвердження біоеквівалентності генериків сьогодні відповідають європейським стандартам? Чи є принципові відмінності між Україною та ЄС?

— Сьогодні українські вимоги практично повністю гармонізовані з європейськими. І тут важливо не створити враження, що все, про що ми щойно говорили, характеризує нинішню роботу регулятора. Значна частина проблем, про які я згадую, — це історична спадщина фармацевтичного ринку, препарати, зареєстровані за правилами, що діяли багато років тому.

Нині в Державному експертному центрі працюють висококваліфіковані фахівці. Вони проходили навчання в європейських і американських регуляторних структурах, добре знають сучасні вимоги до протоколів, дизайну досліджень, оцінки біоеквівалентності. Вимоги до матеріалів клінічних досліджень зараз справді високі.

Якщо клінічне дослідження проводиться в Україні, ще до його початку оцінюють місце проведення випробування, кваліфікацію та досвід дослідників, вибір референтного препарату, кількість і характеристики здорових добровольців, біоаналітичну лабораторію та інші складові. Проводяться інспекції так званих клінічних баз. Фахівці ДЕЦ МОЗУ приїжджають на кілька днів, проводять клінічний аудит, фіксують зауваження і класифікують їх за значущістю. Якщо виявлено критичні порушення, результати клінічного дослідження можуть не прийняти — і його доведеться проводити заново.

Тому моя претензія сьогодні значною мірою не до самого професійного рівня експертизи. Моє питання інше: чому інформація про підстави реєстрації конкретного лікарського засобу залишається закритою для лікаря, фармацевта та пацієнта?

Я не пропоную розкривати комерційні таємниці виробника — технологію, джерело субстанції, методики фармацевтичного аналізу. Але чому не можна повідомити просту річ: цей препарат зареєстрований за повним досьє як оригінальний; цей генерик пройшов дослідження біоеквівалентності; а для цього застосована процедура біовейверу? Я не бачу тут порушення конфіденційної інформації. Навпаки, це інформація, яка потрібна суспільству для обґрунтованого вибору.

Ми знову повертаємося до однієї й тієї самої проблеми — відсутності відкритої та зрозумілої інформації. В Україні є якісні генерики, є виробники, які вкладають великі кошти в розробку та дослідження, є професійна експертиза. Але лікар і пацієнт повинні мати можливість це побачити, а не просто повірити комусь на слово.

Досвід європейських країн передбачає принцип: спочатку підтвердження терапевтичної еквівалентності, а вже потім конкуренція за ціною. Наскільки реально застосувати такий підхід у програмі «Доступні ліки»?

— Я вважаю, що цілком реально. Причому це можна зробити достатньо оперативно. Для цього передусім потрібна відповідна позиція держави — Міністерства охорони здоров’я, НСЗУ, регуляторних інституцій.

Логіка, на мій погляд, має бути дуже простою. Спочатку ми визначаємо, які препарати відповідають установленим критеріям ефективності, безпеки та взаємозамінності. А вже серед них можна формувати конкуренцію за ціною. Не навпаки.

Якщо ми спочатку дивимося лише на ціну, виникає ризик, що дешевизна сама по собі перетвориться на головний критерій. А лікарський засіб — це особливий товар. Пацієнт купує його не заради самого продукту, а заради результату лікування. Якщо цього результату немає або він гірший, жодна початкова економія вже не має сенсу.

Тобто для кожного генеричного препарату, який претендує на відшкодування за бюджетні кошти, держава повинна вимагати підтвердження біоеквівалентності?

— Так, звичайно. Якщо виробник хоче, щоб його препарат був представлений у програмі, яка фінансується державою, він має довести конкурентоспроможність свого продукту. І я зараз говорю не про маркетинг, красиву упаковку чи впізнаваність торгової назви, а про якість і терапевтичну еквівалентність.

Сам механізм контролю тут не є чимось надзвичайно складним. Відповідна інформація міститься в реєстраційному досьє: чи проводили дослідження біоеквівалентності, яким був шлях реєстрації препарату, які докази надав виробник. Держава ці дані має. Питання полягає в тому, як їх використовувати під час формування програми реімбурсації і яку частину цієї інформації зробити доступною професійній спільноті та пацієнтам.

І ще раз наголошу: моя позиція цим не обмежується. Для мене, як лікаря, було б правильно, щоб не лише в програмі «Доступні ліки», а взагалі на фармацевтичному ринку генеричні препарати мали належні докази еквівалентності. Бо пацієнт не повинен щоразу проводити власне «розслідування», стоячи біля аптечної полиці.

Якщо держава дозволила препарату «вийти на ринок», у споживача має бути впевненість, що він купує якісний продукт. І тут ми торкаємося ще одного важливого аспекту — захисту прав споживача. Чомусь, коли говоримо про лікарські засоби, часто забуваємо, що пацієнт одночасно є споживачем. Він має право отримати товар належної якості та належну інформацію про нього.

Біоеквівалентність для неспеціаліста звучить як доволі складне фармакокінетичне поняття. Як пояснити лікарю, фармацевту, а особливо пацієнту, що таке дослідження дає підстави очікувати порівняної клінічної ефективності й безпеки генерика?

— Лікарю чи фармацевту, на мій погляд, зовсім не потрібно щоразу самостійно аналізувати всі фармакокінетичні криві та статистичні розрахунки. Вони повинні отримати чітку відповідь: у цього препарату біоеквівалентність доведена чи ні, яким способом це зроблено і чи може він вважатися взаємозамінним із референтним препаратом.

Пацієнтові тим паче не потрібно знати формули, за якими розраховують площу під фармакокінетичною кривою або визначають концентрацію речовини в крові. Йому важливо розуміти сенс: якщо біоеквівалентність доведена, ми маємо підстави очікувати, що генерик забезпечуватиме порівнянний з оригінальним препаратом терапевтичний ефект і безпеку. При цьому лікування може коштувати дешевше.

Але тут є дуже важливе «але». Фармацевтична еквівалентність і терапевтична еквівалентність — не одне й те саме. Препарати можуть містити однакову діючу речовину в однаковій дозі, відповідати фармацевтичним показникам, а в організмі поводитися по-різному. І саме тому нам потрібні дослідження біоеквівалентності.

Я наведу історію, яку пам’ятаю понад 30 років. Ще до наших перших повноцінних досліджень біоеквівалентності ми проводили пілотне дослідження диклофенаку — порівнювали генеричний препарат з оригінальним. На фармацевтичному рівні все виглядало добре: та сама діюча речовина, та сама кількість, лікарська форма, якісна субстанція. Здавалося б, що може піти не так?

Ми почали аналізувати фармакокінетику. Після прийому оригінального препарату все відбувалося так, як і мало: уже через короткий час у крові з’являлася діюча речовина, концентрація зростала, формувався очікуваний фармакокінетичний профіль. А після прийому генерика ми практично не бачили диклофенаку в крові. Минали години — нічого. І тільки приблизно через добу почали з’являтися його слідові концентрації.

Почали розбиратися, що сталося. Виявилося, що під час виробництва таблетку спресували за інших технологічних параметрів — фактично зробили її надто щільною. Вона проходила шлунково-кишковим трактом майже як камінець і починала нормально розчинятись занадто пізно. А нам потрібно, щоб після прийому знеболювального препарату діюча речовина почала всмоктуватися значно раніше, а не через добу.

Після такого дуже добре розумієш пацієнта, який приходить до аптеки, бачить десять препаратів з однією й тією самою діючою речовиною і каже: «Ні, цей мені не давайте, я його вже приймав — він мені біль не знімає». Ми іноді списуємо це на суб’єктивні відчуття. Але якщо препарат належним чином не вивільняє і не доставляє діючу речовину в організм, звідки взятися очікуваному ефекту?

І можлива протилежна ситуація. Не лише занадто повільне вивільнення є проблемою. Якщо препарат розпадається надто швидко і ми отримуємо різкий пік концентрації, після якого вона так само швидко падає, це теж може бути небажаним. Нам важлива не одна цифра, а весь профіль: максимальна концентрація, час її досягнення, площа під фармакокінетичною кривою — тобто, дуже спрощено кажучи, як саме і протягом якого часу організм отримує діючу речовину.

Ось для чого насправді потрібна біоеквівалентність. Не для того, щоб поставити галочку в досьє, а щоб зрозуміти, чи поводиться генеричний препарат в організмі так, як ми від нього очікуємо.

Тобто недостатньо самого факту, що виробник провів дослідження біоеквівалентності? Не менш важливо, як саме воно було проведене?

— Безперечно. Слова «дослідження проведено» самі по собі ще не є гарантією. Величезне значення мають дизайн дослідження, правильний вибір референтного препарату, кількість і характеристики здорових добровольців, точки забору крові, біоаналітичні методи, статистика, якість роботи клінічного сайту, дотримання правил та принципів Належної клінічної практики. Значна частина цієї роботи взагалі залишається «за кадром» для лікаря і пацієнта.

Тут і потрібна сильна регуляторна експертиза. Якщо клінічне дослідження проводять в Україні, його оцінювання починається ще до того, як перший доброволець отримає препарат. Перевіряють місце проведення випробування, досвід дослідників, можливості клініки, протокол, вибір референтного препарату, розмір вибірки, біоаналітичну лабораторію. Потім є моніторинг, інспекції, аудит документації.

Якщо дослідження проведено за кордоном і його результати подають для реєстрації в Україні, ці матеріали також мають пройти професійну експертизу. Тобто оцінювати треба не просто наявність документа під назвою «дослідження біоеквівалентності», а всю доказову базу.

Ми у своїй практиці дуже добре побачили, наскільки це важливо. Якщо взяти приблизно 65 генеричних препаратів, біоеквівалентність яких ми досліджували, орієнтовно у 20% випадків вона не підтвердилася. Тобто йдеться не про якусь суто теоретичну можливість. Такі результати ми отримували в реальній роботі.

І це були препарати, які виробник належним чином підготував до клінічного дослідження. Перед тим він працював над рецептурою, перевіряв субстанцію, допоміжні речовини, профілі розчинення. Ніхто не йде в клінічне дослідження з таблеткою, про яку взагалі нічого не знає, тому що це дорого. Виробник попередньо робить усе, щоб бути впевненим у результаті. І все одно частина препаратів не підтверджувала біоеквівалентність.

За світовими даними, які ми аналізували у своїй роботі, частка таких невдалих розробок може бути ще більшою. Це добре показує одну річ: відтворити генерик — не означає просто купити ту саму діючу речовину, змішати її з допоміжними компонентами і зробити таблетку такої самої форми.

Оригінальна технологія — це безліч параметрів: під яким тиском пресувати таблетку, скільки додати розпушувача чи наповнювача, який температурний режим використовувати, як саме поводитиметься лікарська форма в різних середовищах. Патент може закінчитися, хімічна формула діючої речовини відома, але технологічне ноу-хау нікуди автоматично не зникає. Виробник генериків повинен створити власну технологію, яка дасть відповідний результат.

Тому непідтверджена біоеквівалентність не обов’язково означає чиюсь недобросовісність. Іноді виробник зробив серйозну розробку, отримав хороші лабораторні показники, профілі розчинення виглядають переконливо, а в організмі препарат усе одно поводиться інакше. Саме клінічна частина й дозволяє це побачити.

А як бути з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, де навіть відносно невеликі зміни концентрації можуть мати клінічне значення? Чи повинні для них діяти жорсткіші правила?

— Якщо ми спочатку приймаємо два базових принципи — біоеквівалентність генеричних препаратів має бути доведена, а до реімбурсації допускаються лише препарати з підтвердженою взаємозамінністю, — то сам принцип відбору має бути однаковим для всіх. Але це не означає, що особливості конкретних груп лікарських засобів можна ігнорувати.

Є препарати, для яких навіть порівняно невеликі коливання концентрації можуть мати значення. І тут іноді недостатньо мислити формально: потрапили показники в установлені межі — отже, «питання закрите». Треба розуміти клінічний контекст.

Приведу, як приклад, антибактеріальну терапію. Для антибіотика важливо, щоб у певний час у вогнищі інфекції створювалася концентрація, достатня для пригнічення мікроорганізму. Якщо концентрація недостатня, ми можемо не отримати необхідного ефекту. Бактерію начебто «покусали», але не знищили. А це вже створює умови для формування антибіотикорезистентності.

Я багато років звертав увагу на те, що проблема резистентності — це не лише неправильне призначення антибіотиків лікарями чи «самолікування» пацієнтів. Якість і еквівалентність самого препарату теж можуть мати значення. Адже навіть у країнах, де антибіотик без рецепта практично неможливо придбати і контроль значно жорсткіший, антибіотикорезистентність усе одно зростає.

Так само можна подивитися на лікування цукрового діабету. Коли ми оцінюємо, наприклад, глікований гемоглобін, то бачимо не разове значення глюкози, яке може змінитися після їжі чи стресу, а певну історію контролю захворювання за тривалий період. Якщо препарат систематично дає дещо інший ефект, для конкретного пацієнта це може означати зміну показників, необхідність коригувати дозу, додавати інший препарат. А це вже не тільки питання медицини, а й питання економіки лікування.

Тому для окремих категорій пацієнтів і препаратів вимоги мають бути особливо виваженими. Діти, вагітні, люди похилого віку, онкологічні пацієнти, препарати з вузьким терапевтичним діапазоном — усюди, де ціна помилки особливо висока, держава і лікар повинні максимально зменшувати ризики.

Колись я почув дуже влучний вислів радянського чиновника у сфері атестації наукових кадрів Кирилова-Угрюмова. Він жартував: «Для кандидатських дисертацій я Кирилов, а для докторських — Угрюмов». Ось приблизно таким, у хорошому сенсі, має бути й наш підхід: до оригінальних препаратів — «Кирилов», а до генериків — «Угрюмов». Тобто дивитися особливо уважно, доки не переконалися, що препарат справді дає той результат, якого від нього очікуємо.

Бо наша кінцева мета — не довести щось виробникові чи регулятору. Наша мета — щоб конкретний пацієнт отримав ефективне і безпечне лікування.

Ви говорите, що лікарю та фармацевту потрібна відкрита інформація про взаємозамінність препаратів. Чи варто Україні створити чіткий перелік взаємозамінних лікарських засобів — подібний до тих, що існують в інших країнах?

— Так, звичайно. Саме так, на мою думку, і має бути. Причому це питання не лише зручності для лікаря чи фармацевта. Це ще й питання професійної та юридичної відповідальності.

Уявіть лікаря, який призначив препарат, а пацієнтові стало гірше або він не отримав очікуваного результату. І лікар починає думати: чи правильно я обрав препарат? Це особливість перебігу захворювання, індивідуальна реакція пацієнта чи, можливо, питання якості самого лікарського засобу? Такий моральний тиск теж існує.

Фармацевт опиняється в схожій ситуації, коли має запропонувати людині один із кількох препаратів з однаковою діючою речовиною. На якій підставі він повинен робити цей вибір? За ціною? За власним досвідом? За впізнаваністю бренду? За тим, який препарат краще рекламують? Так не повинно бути.

У цій системі мають бути захищені всі: лікар, який призначає лікування, фармацевт, який відпускає препарат, і насамперед пацієнт, який його приймає. А для цього їм потрібна зрозуміла інформація про терапевтичну еквівалентність.

Такий механізм уже існує в інших країнах?

— Один із найвідоміших прикладів — США. Ще у 1980 році там з’явилося видання «Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations». Через колір обкладинки його дуже швидко почали називати Orange Book — «Помаранчева книга». Цей довідник постійно оновлюється. У ньому можна побачити препарати, схвалені FDA, та відповідні коди терапевтичної еквівалентності. І ця інформація доступна. Лікар, фармацевт, пацієнт або його представник можуть перевірити статус конкретного препарату.

У цьому, на мою думку, і є принципова різниця. Людина не повинна вірити на слово. Вона може відкрити офіційне джерело і побачити, що відомо про цей лікарський засіб.

Причому там можуть бути препарати, для яких прямо зазначено, що терапевтична еквівалентність не підтверджена в необхідному обсязі. Препарат за певних умов може залишатися на фармацевтичному ринку, але професійна спільнота про це знає. Інформацію не ховають. А далі лікар або фармацевт може приймати професійне рішення з урахуванням конкретної клінічної ситуації.

Мене саме це завжди цікавило: не просто щось заборонити або дозволити, а дати людям інформацію.

Ви намагалися створити щось подібне в Україні?

— Так. І це була доволі цікава історія. Ми багато років порушували це питання перед Міністерством охорони здоров’я та на той час Державним фармакологічним центром. Просили надати інформацію: на якій підставі зареєстровані конкретні лікарські препарати? Нам відповідали, що це конфіденційна інформація.

Тоді ми вирішили піти іншим шляхом. Якщо регулятор не надає ці дані, звернімося безпосередньо до виробників. Адже кожен виробник говорить, що він відповідальний, що його препарати якісні, що він працює за сучасними стандартами. Добре — тоді розкажіть, на підставі яких доказів зареєстрована ваша продукція.

Ми розробили власну класифікацію лікарських засобів за рівнем доказів еквівалентності. Вона, до речі, була затверджена як науково-методична рекомендація. Після цього розіслали виробникам і представництвам фармацевтичних компаній листи з проханням добровільно надати інформацію про зареєстровані в Україні препарати. І отримали дуже показові відповіді.

Одна група компаній сказала: будь ласка, ось наші дані. Цей препарат зареєстрований за повним досьє як оригінальний, для цього проведено дослідження біоеквівалентності, для іншого використано відповідний шлях підтвердження еквівалентності. Тобто вони відкрили інформацію.

Друга група відповіла: ми вам цього надати не можемо, це конфіденційна інформація. А були й такі розмови, які я запам’ятав особливо добре. Представники компаній фактично говорили: «Ми не можемо вам відповісти, тому що брехати не хочемо, а правду сказати не можемо». І це, погодьтеся, багато про що говорить.

Ми не були регулятором і не мали права самостійно оцінювати закриті реєстраційні досьє. Тому пішли декларативним шляхом: використали ту інформацію, яку самі виробники погодилися нам надати. Так у 2016 році з’явився перший «Довідник еквівалентності лікарських препаратів» — наш своєрідний український Orange Book.

У довіднику були представлені препарати та позначки, які демонстрували, яку інформацію про їхню доказову базу надав виробник. І ми одразу чесно пояснювали читачеві: якщо біля препарату є відповідне позначення, означає, виробник надав нам інформацію. Якщо позначення немає — це не означає автоматично, що препарат поганий. Це означає лише одне: відповідної інформації ми від виробника не отримали. Лікар чи фармацевт уже міг зробити власні висновки.

Довідник виявився затребуваним, тому ми продовжували його видавати. Фактично з 2016 до 2021 року випуски виходили щороку. І важливо: на це не було витрачено бюджетних коштів. Ми шукали підтримку, спонсорів, працювали разом з колегами та видавництвом «Фармацевт Практик».

Потім почалася повномасштабна війна. Одна з друкарень, де виготовляли наші книжки, згоріла разом із тиражем. Були переїзди, змінилися обставини, пріоритети. І, звісно, така робота потребує не лише коштів, а й відчуття, що інформація справді потрібна системі.

Я переконаний: подібний довідник мав би бути не приватною ініціативою кількох ентузіастів. Це має бути офіційний державний інформаційний ресурс, доступний онлайн і постійно оновлюваний. Лікар не повинен шукати стару книжку або телефонувати знайомому експерту, щоб зрозуміти, на яких доказах ґрунтується реєстрація того чи іншого лікарського засобу.

Якщо кілька генериків мають підтверджену біоеквівалентність і належну якість, чи може після цього конкуренція між ними фактично перейти в площину ціни?

— Тут уже повинні детально висловлюватися фахівці з економіки фармації, організатори охорони здоров’я, економісти, чиновники. Я можу говорити передусім як клінічний фармаколог, лікар і людина, яка багато років займається дослідженнями лікарських засобів.

Для мене принциповим є те, що всі генерики, між якими відбувається така конкуренція, спочатку мають бути якісними і мати належні докази еквівалентності.

Якщо ця умова виконана, тоді, звичайно, можна аналізувати ціну, фармакоекономіку, витрати держави. Але не можна починати з того, що просто обираємо найдешевше.

Ні лікар, ні фармацевт, ні пацієнт не повинні обирати препарат лише за вартістю. До речі, дорожчий препарат теж не обов’язково якісніший. Це ще один стереотип, від якого треба відмовлятися.

Лікарський засіб — так, товар. Можливо, комусь не подобається таке визначення, але юридично й економічно це товар, який людина отримує в аптеці. І якщо він присутній на ринку, споживач має право отримати належну якість.

Ми чомусь майже не говоримо про права споживача саме в цьому контексті. А для мене це принципова тема: людина не повинна опинятися в ситуації, коли в аптеці перед нею п’ять упаковок ліків, і вона методом спроб та помилок (відчує на зміні стану здоров’я, тобто експеримент над своїм організмом) має встановити, які з них реально «працюють».

Чи не ускладнює роботу лікаря і фармацевта надмірна кількість торгових назв, якщо при цьому немає зрозумілої системи оцінки їхньої взаємозамінності?

— Звичайно, ускладнює. Сучасний фармацевтичний ринок величезний. Неможливо вимагати від лікаря або фармацевта, щоб він особисто знав усю історію реєстрації кожного генеричного лікарського засобу, вивчив усі клінічні дослідження, знав технологію кожного виробника. Це нереалістично і не є необхідним.

Лікареві треба лікувати пацієнта. У нього немає кількох годин перед кожним призначенням, щоб проводити власну експертизу реєстраційного досьє. Фармацевт теж працює з величезною номенклатурою. Саме тому регуляторна система повинна зробити складну експертну роботу один раз і представити її результат у зрозумілому вигляді.

Наприклад: оригінальний препарат; генерик з підтвердженою біоеквівалентністю; препарат, для якого еквівалентність підтверджено іншим допустимим шляхом. Усе, для професіонала це вже дуже багато інформації. А зараз ми значною мірою цієї інформації позбавлені.

Тобто найбільшою прогалиною української системи у сфері генериків ви вважаєте саме брак інформації? Не доказовість, не контроль, не післяреєстраційний нагляд?

— Саме так. Я б поставив на перше місце відсутність доступної інформації про доказову базу. Не треба створювати враження, що в Україні немає якісних генериків. Вони є, є препарати з доведеною біоеквівалентністю, є сучасні виробництва, є достатньо суворий регуляторний контроль. Сьогодні працюють професійні експерти, вимоги значною мірою гармонізовані з європейськими. Але людина цього не бачить.

І якщо лікар, фармацевт або пацієнт не можуть отримати інформацію про те, на підставі чого конкретний препарат вважається взаємозамінним, починають працювати інші критерії: реклама, особистий досвід, впізнаваність бренду, країна виробництва, ціна, поради знайомих. Тобто там, де мала б працювати доказовість, виникають міфи.

Я вважаю, що перший серйозний крок, який можна зробити, — відкрити інформацію про підстави реєстрації. Це не вирішить усіх проблем фармацевтичного ринку, але дуже багато чого змінить.

Чи повинна держава оплачувати з бюджету препарат, якщо щодо його терапевтичної взаємозамінності з референтним лікарським засобом існують обґрунтовані професійні сумніви?

— На мою думку, ні. Коли держава фінансує реімбурсацію, вона використовує кошти платників податків. І тут її обов’язок — не просто витратити ці гроші, а використати їх раціонально.

Що означає раціонально в нашому випадку? Не оплачувати сумнівний результат лікування, а забезпечувати пацієнтові доступ до ефективних і безпечних лікарських засобів.

Якщо ми говоримо про генеричні лікарські засоби, а вони становлять значну частину програми, то для мене вихідна умова очевидна: вони повинні мати належні докази терапевтичної еквівалентності.

Це, до речі, ще й спосіб підтримати добросовісного виробника. Компанія витратила кошти на якісну субстанцію, сучасне обладнання, розробку технології, клінічне дослідження, довела біоеквівалентність. А поруч на ринку з нею конкурує препарат, щодо якого такої доказової бази немає. Чи справедлива це конкуренція? На мою думку, ні.

Якщо держава встановлює однакову високу планку для всіх, у виграші зрештою залишаються всі. Лікар отримує можливість прогнозувати результат терапії: розраховувати на контроль захворювання, тривалу ремісію, зменшення ризику ускладнень. Пацієнт отримує доступ до якісного препарату і не витрачає час та гроші на пошук того, що «може спрацює».

Держава теж виграє, тому що ефективне лікування — це не лише вартість упаковки таблеток. Це менше ускладнень, менше випадків інвалідизації, менше втрат працездатності, менше потреби в додатковому лікуванні та госпіталізаціях. А заощаджені ресурси можна спрямувати на інші медичні й соціальні програми.

Виграє і добросовісний виробник. Якщо якість стає реальною конкурентною перевагою, компанії отримують стимул інвестувати у виробництво, нові технології, дослідження, підготовку фахівців.

Тому протиставляти економію і якість неправильно. Якісний препарат дуже часто і є справжньою економією, якщо оцінювати весь результат лікування, а не лише ціну однієї упаковки.

Ви згадували, що навіть після ретельної фармацевтичної розробки частина генериків не підтверджує біоеквівалентність. Чому так відбувається?

— У цьому й полягає складність створення генеричного лікарського засобу. Зі сторони іноді здається: патентний захист закінчився, формула діючої речовини відома — бери й виробляй. Але фармацевтична технологія значно складніша.

Ви можете купити якісну субстанцію, допоміжні речовини, сучасний таблетковий прес, забезпечити належне очищення повітря, виконати виробничі вимоги. Але залишаються десятки технологічних запитань. Під яким тиском пресувати таблетку? Скільки має бути розпушувача? Які наповнювачі використовувати? За якої температури вести процес? Іноді саме в цих деталях міститься ноу-хау оригінатора. Патент закінчився, а технологічний досвід нікуди не подівся.

Перед тим як розпочати достатньо вартісне клінічне дослідження, виробник, звичайно, проводить величезну попередню роботу. Порівнює профілі розчинення свого препарату з оригінальним у різних середовищах. Якщо криві схожі, субстанція якісна, фармацевтичні параметри відповідають вимогам, є серйозні підстави очікувати біоеквівалентність.

А потім препарат потрапляє в організм людини — і з’ясовується, що щось не збігається. У нашій практиці приблизно у 20% досліджених генеричних препаратів біоеквівалентність не підтвердилася. І це дуже важлива цифра, тому що йдеться не про випадкові таблетки з полиці, а про препарати, які вже пройшли фармацевтичну розробку і з якими виробник був готовий виходити на клінічний етап.

Тому дослідження біоеквівалентності — це не зайвий бюрократичний бар’єр. Воно якраз і дозволяє знайти те, чого не вдалося побачити в лабораторії.

А чи може генерик бути навіть кращим за препарат, створений десятки років тому? Адже технології за цей час також змінилися.

— Теоретично — звичайно. І це теж дуже цікава проблема.

Уявімо: оригінальний препарат був розроблений 30 років тому. За ці десятиліття з’явилися нові допоміжні речовини, нове обладнання, змінилися технології. Сьогодні виробник потенційно може створити лікарську форму з навіть кращими фармакокінетичними характеристиками.

Але якщо він реєструє саме генерик, регуляторна логіка вимагає не «краще», а «еквівалентно». Якщо препарат демонструє суттєво інший, навіть потенційно кращий профіль, це вже потребує іншої доказової бази та іншого шляху реєстрації. Не можна просто сказати: «Ми зробили кращий генерик». Якщо він клінічно відрізняється від референтного препарату, треба це окремо вивчати.

Іноді я жартую: виробник створює препарат у XXI столітті, а мусить певною мірою орієнтуватися на технологічний профіль препарату, розробленого десятки років тому. Але це вже наступний рівень дискусії. Спочатку нам треба досягти базової мети — щоб генерики на ринку гарантовано відповідали встановленим критеріям еквівалентності.

І все-таки, якщо сформулювати головний принцип подальшого розвитку програми «Доступні ліки», що має бути в основі: більше препаратів, нижча ціна чи доведена взаємозамінність?

— Я б не хотів зводити таку складну проблему до гасла. Тут не може працювати лише один критерій. Але якщо ми говоримо саме про генеричні препарати, то все повинно починатися з доведеної терапевтичної еквівалентності. Спочатку ми маємо бути впевнені, що препарат дає очікуваний результат і може бути належною альтернативою референтному.

І тільки після цього можна обговорювати ціну, кількість торгових назв, конкуренцію між виробниками, країну походження, довіру до конкретної компанії та інші чинники. Саме так, а не навпаки!

Водночас у програмі «Доступні ліки» є не тільки генерики, а й оригінальні препарати. І тут виникає ще один аспект поняття «доступність». Мало включити препарат до переліку — він має фізично бути в аптеці, щоб пацієнт справді міг його отримати.

Тому для мене «Доступні ліки» — це не просто найдешевші ліки і не найбільша кількість назв у переліку. Це препарати з належною доказовою базою, ефективні та безпечні, які реально можна отримати тоді, коли вони потрібні пацієнтові, а усе інше має вибудовуватися вже навколо цього принципу.

Яка сучасна історія розвитку напрямку дослідження біоеквіваленетності в Україні? 

— Дослідження біоеквівалентності в Україні не залишилися лише сторінкою історії — цей напрям продовжує розвиватися, а Харків і сьогодні зберігає в ньому важливе місце. Значною мірою підґрунтя для цього було створене в Національному фармацевтичному університеті. Саме багаторічний ректор НФаУ, академік НАН України Валентин Черних свого часу ініціював створення університетської клініки — Клініко-діагностичного центру, який запрацював у 2000 році та став одним із майданчиків для проведення досліджень біоеквівалентності. Сьогодні ці традиції та перспективні наукові напрями підтримує сьогоднішній ректор професор Олександр Кухтенко.

Навколо цього напряму сформувалася ціла харківська наукова школа. Кожному зі співробітників якої я дуже вдячний.  Серед її представників такі дослідники, однодумці, як професор Сергій Попов, доцент Наталія Безугла та багато інших, які в різні роки працювали над проблематикою клінічних досліджень та біоеквівалентності в НФаУ і його Клініко-діагностичному центрі. І я вірю, що майбутнє української фармації буде розвиватися разом із дослідженнями біоеквівалентності. 

Читайте також Ігор Зупанець: Ситуація показує всім операторам ринку, що треба замислитись над ревізією всієї фармгалузі.