Біофармацевтичні дослідження: чому форма препарату іноді важливіша за саму діючу речовину?

Одна й та сама діюча речовина може входити до складу звичайної таблетки, кишковорозчинної капсули, суспензії, пластиру, інгалятора або ін’єкційного препарату. Проте після застосування ці лікарські засоби можуть діяти з різною швидкістю, протягом різного часу й навіть мати неоднаковий профіль безпеки.

Причина полягає в тому, що терапевтичний ефект визначається не лише фармакологічними властивостями молекули. Не менш важливо, чи зможе вона вивільнитися з лікарської форми, розчинитися, пройти крізь біологічні бар’єри та досягти місця дії у потрібній концентрації. Саме ці процеси перебувають у центрі біофармацевтичних досліджень.

Діюча речовина — лише частина лікарського засобу

Активний фармацевтичний інгредієнт відповідає за фармакологічну дію, але лікарська форма фактично визначає шлях молекули до організму. Вона може:

• захищати речовину від руйнування;
• забезпечувати її розчинення та всмоктування;
• контролювати швидкість і місце вивільнення;
• підтримувати необхідну концентрацію впродовж певного часу;
• доставляти препарат безпосередньо до органа-мішені;
• знижувати системний вплив і ризик побічних реакцій;
• робити лікування зручнішим для пацієнта.

Таким чином, лікарська форма — це не просто «оболонка» для діючої речовини, а повноцінна система її доставки.

Після перорального приймання твердої лікарської форми препарат спочатку має розпастися, активна речовина — вивільнитися й розчинитися, і лише після цього вона може всмоктуватися. FDA наголошує, що абсорбція речовини з таблетки або капсули залежить від її вивільнення з препарату, розчинення у фізіологічному середовищі та проникнення крізь стінку шлунково-кишкового тракту. Тому навіть молекула з вираженою активністю не забезпечить належного ефекту, якщо вона практично не розчиняється або вивільняється не там і не тоді, де це необхідно.

Що досліджує біофармація?

Біофармацевтичні дослідження встановлюють взаємозв’язок між властивостями діючої речовини, складом і технологією виготовлення препарату та його поведінкою в організмі.

Дослідники оцінюють: розчинність і швидкість розчинення речовини; проникність крізь біологічні мембрани; вивільнення діючої речовини з лікарської форми; вплив допоміжних речовин; розмір і форму частинок; кристалічний або аморфний стан речовини; стабільність препарату; біодоступність та біоеквівалентність; вплив їжі, кислотності шлунка та інших фізіологічних чинників.

Одним із ключових понять є біодоступність — швидкість і ступінь, з якими діюча речовина всмоктується та стає доступною в місці дії. Для системних препаратів її зазвичай оцінюють за концентрацією речовини у крові, зокрема за площею під фармакокінетичною кривою — AUC, максимальною концентрацією — Cmax та часом її досягнення — Tmax.

Саме тому два препарати з однаковою зазначеною дозою не можна автоматично вважати однаковими за дією. Для підтвердження їхньої взаємозамінності необхідно продемонструвати біоеквівалентність — порівнянну швидкість і ступінь надходження діючої речовини до системного кровотоку.

Розчинність як головна перешкода

Для багатьох сучасних молекул основною проблемою є низька розчинність у воді. Речовина може добре взаємодіяти з терапевтичною мішенню в лабораторних умовах, але погано всмоктуватися після приймання всередину. У такому разі перспективна молекула без відповідної технології доставки не стане ефективним лікарським засобом.

Для подолання цієї проблеми застосовують:

• мікронізацію та нанокристали;
• аморфні тверді дисперсії;
• комплекси із циклодекстринами;
• ліпідні й самоемульгувальні системи;
• солюбілізатори та поверхнево-активні речовини;
• полімерні та ліпідні наночастинки.

Наприклад, перехід речовини з кристалічного в аморфний стан може підвищити її розчинність і створити у шлунково-кишковому тракті вищу концентрацію, сприятливу для всмоктування. Водночас аморфна форма є менш стабільною й може знову кристалізуватися, тому потребує правильно підібраного полімеру та ретельного контролю під час зберігання.

Зменшення частинок до нанорозміру, своєю чергою, збільшує площу контакту речовини із середовищем і може прискорювати її розчинення. Однак такі системи також потребують контролю стабільності, агрегації частинок і відтворюваності виробництва.

Швидко, повільно або у потрібному місці

Змінюючи лікарську форму, можна керувати не лише кількістю речовини, яка потрапить у кров, а й часом її надходження. 

Препарати негайного вивільнення забезпечують відносно швидке надходження речовини. Це важливо, коли ефект потрібен терміново.

Препарати пролонгованого вивільнення поступово вивільняють речовину протягом кількох годин. Вони можуть зменшувати коливання концентрації у плазмі та частоту приймання. Замість різкого підвищення концентрації з подальшим спадом формується рівномірніший фармакокінетичний профіль. За визначенням FDA, форми подовженого вивільнення створюються, зокрема, для зменшення частоти дозування і коливань концентрації порівняно з препаратами негайного вивільнення.

Кишковорозчинні форми не повинні руйнуватися у кислому середовищі шлунка. Вони використовуються, якщо діюча речовина нестабільна в кислоті або має вивільнятися у кишечнику. Саме так захищають, наприклад, кислотолабільні інгібітори протонної помпи.

Локалізація доставки також має принципове значення. Інгаляційна форма дає змогу створити високу концентрацію речовини у дихальних шляхах, трансдермальна — забезпечити тривале надходження крізь шкіру, а сублінгвальна — частково оминути шлунково-кишковий тракт і пресистемний метаболізм у печінці.

Чи можуть допоміжні речовини змінювати дію препарату?

Допоміжні речовини зазвичай не забезпечують основної терапевтичної дії, однак вони можуть суттєво впливати на характеристики препарату. Наповнювачі, дезінтегранти, полімери, емульгатори, стабілізатори та компоненти оболонки визначають: міцність і розпадання таблетки; змочування та розчинення речовини; в’язкість суспензії; проникнення вологи; швидкість вивільнення; стабільність під час зберігання.

Зміна складу допоміжних речовин або технології виробництва іноді здатна змінити профіль розчинення препарату. Тому дослідження розчинення використовують не лише під час розроблення нової лікарської форми, а й для контролю серій та оцінювання наслідків змін у виробничому процесі.

Коли форма впливає на безпеку

Особливо важливими є лікарські форми з модифікованим вивільненням. Їх не можна подрібнювати, розжовувати або ділити, якщо така можливість прямо не передбачена інструкцією. Пошкодження системи контрольованого вивільнення може призвести до швидкого надходження значної частини дози — так званого dose dumping. У результаті зростає максимальна концентрація речовини та ризик токсичних реакцій, а очікувана тривалість ефекту скорочується.

Подрібнення кишковорозчинної форми також може спричинити руйнування діючої речовини в шлунку, подразнення слизової або передчасне вивільнення препарату. Фармацевт часто є останнім фахівцем, який може попередити таку помилку. Під час відпуску варто уточнювати, чи здатний пацієнт проковтнути препарат, чи планує він ділити таблетку, змішувати її з їжею або вводити через зонд.

Не лише фармакокінетика, а й прихильність до лікування

Навіть технологічно досконалий препарат не спрацює, якщо пацієнт не може або не хоче його правильно застосовувати. Розмір таблетки, смак суспензії, складність використання інгалятора, біль під час ін’єкції та частота дозування безпосередньо впливають на прихильність до терапії.

Перехід від кількох приймань на добу до одного, створення диспергованої форми для людини з порушенням ковтання або заміна системного препарату місцевим можуть мати не менше практичне значення, ніж збільшення фармакологічної активності молекули.

Отже, найкращою є не абстрактно «найсильніша» форма, а та, що забезпечує необхідну експозицію, є безпечною та відповідає потребам конкретного пацієнта.

Чому це важливо знати фармацевту?

Розуміння біофармацевтичних властивостей допомагає фармацевту правильно пояснити: чому препарати з однаковою речовиною можуть мати різні режими застосування; які таблетки не можна ділити або подрібнювати; чому деякі ліки потрібно приймати натще, а інші — разом із їжею; як правильно використовувати інгалятор, пластир, суспензію або дисперговану таблетку; чому не слід самостійно замінювати препарат негайного вивільнення на пролонгований; як спосіб застосування впливає на ефективність і безпеку лікування.

Лікарська форма не завжди важливіша за діючу речовину, однак саме вона визначає, чи зможе потенціал цієї речовини реалізуватися в організмі. Молекула створює можливість терапевтичної дії, а фармацевтична технологія перетворює цю можливість на реальний лікарський засіб.

Читайте також Чи можна «вимкнути» гіпертонію за допомогою генної терапії?