Від малих молекул до великих біопрепаратів: як змінюється фармакологія XXI століття?

Ще кілька десятиліть тому типовий лікарський засіб найчастіше асоціювався з відносно невеликою хімічною молекулою, здатною проникнути в організм, зв’язатися з певною біологічною мішенню та змінити її активність. Саме за таким принципом працює величезна кількість препаратів, які й сьогодні залишаються основою фармакотерапії.

Проте фармакологія XXI століття дедалі частіше виходить за межі класичної моделі «мала молекула — рецептор — фармакологічний ефект». Моноклональні антитіла, рекомбінантні білки, терапевтичні пептиди, нуклеїнові кислоти, кон’югати антитіло–лікарський засіб, клітинна та генна терапія — сучасні ліки стають складнішими, більшими й значно точніше спрямованими.

Чи означає це, що ера малих молекул завершується? Зовсім ні. Радше ми спостерігаємо розширення можливостей фармакології, коли для різних біологічних мішеней використовують принципово різні терапевтичні інструменти.

Малі молекули: фундамент, який нікуди не зникає

Малі молекули — це переважно хімічно синтезовані сполуки з відносно невеликою молекулярною масою. До цієї категорії належить значна частина добре відомих лікарських засобів: антигіпертензивних, протизапальних, антибактеріальних, психотропних, протипухлинних та багатьох інших. Їхня важлива перевага — здатність проникати крізь клітинні мембрани. Завдяки цьому мішенями малих молекул можуть бути не лише поверхневі рецептори, а й внутрішньоклітинні ферменти та сигнальні білки. Ще одна практична перевага — можливість перорального застосування багатьох таких препаратів. Хімічний синтез також дозволяє відносно точно контролювати структуру діючої речовини та масштабувати виробництво.

Однак можливості класичних малих молекул не безмежні. Не кожна біологічна мішень має ділянку, з якою невелика хімічна сполука може ефективно та селективно взаємодіяти. Крім того, недостатня селективність іноді призводить до взаємодії з іншими структурами організму та появи небажаних ефектів. Саме пошук способів впливати на складніші мішені став одним із рушіїв розвитку біологічних препаратів.

Коли лікарський засіб стає білком

Біологічні лікарські засоби принципово відрізняються від традиційних хімічних препаратів. Їх отримують із використанням живих систем або біотехнологічних процесів, а самі молекули можуть бути у сотні й тисячі разів більшими та структурно складнішими за класичні низькомолекулярні сполуки. До біологічних препаратів належать, зокрема, рекомбінантні білки та гормони, фактори росту, ферменти, моноклональні антитіла та інші біотехнологічні продукти.

Одним із найяскравіших прикладів трансформації сучасної фармакології стали саме моноклональні антитіла. Якщо невелику молекулу можна умовно порівняти з універсальним інструментом, який має знайти відповідну ділянку білка, то антитіло здатне розпізнавати конкретну молекулярну структуру з дуже високою специфічністю. Це відкрило можливість спрямовано впливати на рецептори, цитокіни та інші білки, які беруть участь у розвитку захворювання.

Сьогодні моноклональні антитіла застосовують у лікуванні онкологічних, автоімунних, запальних та інших захворювань. Відомими прикладами є антитіла проти HER2, TNF-α, CD20 та інших терапевтично значущих мішеней.

Чому «велика молекула» означає складніший препарат?

Для класичної малої молекули хімічна структура значною мірою визначає її властивості. Для біопрепарату цього вже недостатньо. Білок має складну тривимірну структуру, а його властивості можуть залежати від способу згортання молекули, посттрансляційних модифікацій, зокрема глікозилювання, умов культивування клітин, очищення, складу препарату та умов його зберігання. Тут особливого значення набуває відомий принцип: «процес визначає продукт».

Навіть відносно невеликі зміни технологічного процесу потенційно можуть впливати на характеристики кінцевого препарату. Звідси випливає й принципова різниця між генеричним і біоподібним лікарським засобом. Якщо для традиційної малої молекули можна отримати ту саму хімічну діючу речовину, то створити абсолютно ідентичну копію складного білка, виробленого живою системою, практично неможливо. Тому для біосимілярів ключовим стає доказ високого ступеня подібності до референтного біологічного препарату за показниками якості, біологічної активності, ефективності та безпеки.

Антитіло вже може бути не тільки ліками, а й «системою доставки»

Наступним етапом розвитку стали складніші конструкції, які поєднують можливості різних класів препаратів. Один із прикладів — кон’югати антитіло–лікарський засіб (antibody-drug conjugates, ADC). Їхня концепція на перший погляд проста: антитіло розпізнає специфічний антиген на клітині-мішені, а приєднана до нього цитотоксична речовина забезпечує фармакологічний ефект.

Фактично в одній терапевтичній системі поєднуються три компоненти: антитіло + лінкер + активна речовина.

Але саме ця комбінація робить препарат значно складнішим. Ефективність залежить уже не тільки від властивостей антитіла або цитотоксичного компонента, а й від стабільності лінкера, кількості приєднаних молекул препарату, інтерналізації комплексу клітиною та вивільнення активної речовини. Таким чином, фармакологічною одиницею стає вже не одна молекула в класичному розумінні, а ціла сконструйована система доставки.

А якщо ліками стає інформація?

Ще радикальніше змінюють традиційне уявлення про лікарський засіб препарати на основі нуклеїнових кислот. РНК-терапія показала, що для отримання лікувального ефекту не завжди потрібно безпосередньо блокувати білок. У певних випадках можна втрутитися раніше — на рівні інформації, необхідної для його синтезу.

Наприклад, малі інтерферуючі РНК (siRNA) можуть сприяти вибірковому зниженню експресії певного гена через механізм РНК-інтерференції. Терапевтична мішень у такому разі фактично зміщується з готового білка на процес реалізації генетичної інформації. Але виникає інша проблема: як доставити нестабільну молекулу РНК до потрібної тканини та клітини? Тому розвиток таких препаратів тісно пов’язаний із технологіями доставки — зокрема ліпідними наночастинками та різними молекулярними кон’югатами.

Наступний рівень — змінити саму клітину

Генна та клітинна терапія ще більше розмивають класичне визначення лікарського засобу. Особливо показовим прикладом є CAR-T-терапія. У цьому випадку Т-лімфоцити модифікують таким чином, щоб вони експресували химерний антигенний рецептор і могли розпізнавати визначену мішень на пухлинних клітинах. Тобто терапевтичним інструментом стає жива функціонально модифікована клітина.

Це принципово інша фармакологічна реальність. Для традиційної таблетки ми говоримо про всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення. Для клітинного препарату необхідно враховувати здатність клітин виживати, проліферувати, мігрувати, взаємодіяти з мікрооточенням і зберігати терапевтичну активність. Класична фармакокінетика тут уже не може повністю описати поведінку терапії.

Від «одна таблетка для всіх» до молекулярного профілю пацієнта

Разом зі зміною самих препаратів змінюється й принцип їх вибору. Особливо добре це видно в онкології. Наявність певної мутації, експресія рецептора або іншого біомаркера може визначати, чи матиме конкретний препарат терапевтичну мішень у конкретного пацієнта.

HER2, EGFR, ALK, BRAF та інші біомаркери стали частиною нової логіки фармакотерапії: спочатку потрібно визначити молекулярні характеристики захворювання, а вже потім обирати таргетний препарат. Тому поряд із поняттям лікарського засобу дедалі важливішим стає поняття компаньйонної діагностики. Фармакологія поступово рухається від запитання «який препарат застосовують при цьому захворюванні?» до значно точнішого: «який механізм розвитку захворювання домінує у цього пацієнта і на яку мішень ми можемо вплинути?».

Чи витіснять біопрепарати традиційні таблетки?

Навряд чи. Розвиток біофармацевтики не означає відмову від малих молекул. Навпаки, сучасна фармакологія активно розвиває обидва напрями.

Малі молекули мають переваги там, де необхідне проникнення всередину клітини, зручне пероральне застосування або вплив на внутрішньоклітинні мішені. Великі біологічні молекули відкривають можливості високоспецифічної взаємодії з білковими мішенями, які раніше було складно або неможливо модулювати.

Водночас межа між цими світами стає дедалі менш чіткою. ADC поєднують антитіло з малою цитотоксичною молекулою, PROTAC-технології використовують невеликі молекули для спрямованої деградації білків, а системи доставки нуклеїнових кислот поєднують молекулярну біологію, фармакологію та нанотехнології. Тому головною тенденцією XXI століття є не просто перехід від малих молекул до великих.

Відбувається дещо важливіше — змінюється саме поняття того, чим може бути лікарський засіб. Це вже не лише хімічна речовина, яка зв’язується з рецептором. Ліками може бути антитіло, фрагмент білка, молекула РНК, генетична конструкція, система спрямованої доставки або навіть модифікована клітина. А отже, фармакологія XXI століття поступово перетворюється з науки про дію лікарських речовин на науку про кероване втручання в біологічні процеси на молекулярному, генетичному та клітинному рівнях.

Читайте також: Цифрові лікарські засоби: конкуренти таблеткам чи доповнення до них?